Síndrome do X Frágil

A Síndrome do Cromosso X Frágil (SXF) ou Síndrome de Martin-Bell é a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais comum de autismo.


GENÉTICA



As pessoas são formadas por células, cada célula possui dentro do seu núcleo o material genético que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos estão os genes.

Dentro de uma célula há 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da mãe, um destes pares é chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da mãe) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da mãe e o Y do pai).

Assim, como trata-se da Síndrome do X Frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clínco geralmente é menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. Já em homens como o outro cromossomo do par é um Y os quadros são mais severos e os pais portadores do gene alterado passarão a síndrome para todas as suas filhas, mas não o farão para nenhum de seus filhos.



Esta é uma doença genética, causada por uma expansão de trinucleotídeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na região Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alteração genética não ocorre em uma geração, mas acontece em etapas ao longo de gerações.

O gene FMR1 normalmente contém entre 6 e 50 repetições de CGG. Entre 50 e 200 repetições caracteriza-se estado de pré-mutação, não havendo metilação anormal e sendo o paciente portador assintomático. Um número maior do que 200 repetições confere ao paciente o estado de portador sintomático em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pré-mutações são transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutações, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, têm grandes chances de se converterem a mutações completas.

Primeiramente ocorrem pré-mutações, isto é, alterações que já fogem ao normal, mas ainda não são severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da síndrome, portanto, seus portadores não sabem que são portadores destas pré-mutações.



HISTÓRIA

A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a deficiência mental, passava de mães saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas.

Já havia observações clínicas quanto ao maior número de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do século XIX e início do século XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relação com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma outra família afetada e curiosamente em 1973 um trabalho brasileiro de Escalante e Frota-Pessoa que descrevia outra família não teve o "impacto merecido", possivelmente por ter sido publicado em português e no Brasil.



EPIDEMIOLOGIA

Acredita-se que 1 em 250 mulheres e 1:700 homens sejam portadores da pré-mutação.

A quantidade de homens afetados pela síndrome é maior que a de mulheres, mas as estimativas são muito variáveis, indo desde 1 caso para cada 1250 homens até 1:4000 e de 1:4000 a 1:6000 mulheres.

QUADRO CLÍNICO

Os sinais e sintomas associados à Síndrome do X Frágil na população masculina adulta estão bem determinados. Entretanto, para crianças, quando há uma variação maior dos estigmas da doença, há algumas dificuldades em identificá-los, desfavorecendo o diagnóstico precoce.